抗凝药物的新靶点

直接Xa因子抑制剂：前景光明

迄今发表的临床前及临床试验结果表明，直接Xa因子抑制剂有可能成为抗凝治疗领域的领先者。直接Xa因子抑制剂的很多特性使其成为解决血栓问题很有前景的药物。

Xa因子是凝血级联反应中的关键位点

Xa因子也是新型抗凝药物研发中非常有吸引力的一个靶点，因为Xa因子位于凝血共同途径起点。在凝血级联反应的每一步，当丝氨酸蛋白酶的数量放大时，我们假设选择性地抑制位于凝血酶之上的凝血因子可能是会产生高效的抗栓活性。

Sylvia Haas, MD

Professor of Medicine and former Director of the Haemostasis and Thrombosis Research Group at the Institute for Experimental Oncology and Therapy Research, Technical University of Munich, Germany

Xa因子在凝血级联反应中占据关键的结合点。它可将凝血酶原（II因子）转化为凝血酶（IIa因子）。如同我们观察到的凝血反应的放大效应一样，一分子Xa因子可催化大约1000分子凝血酶的生成。^{15, 16}
对Xa因子的抑制可有效预防富含血小板的动脉血栓的形成，也可预防富含纤维蛋白的静脉血栓的形成。⁸⁸

Xa因子具有公认的特殊生理作用　

已知的Xa因子的唯一功能是促进凝血和炎症。因此，与凝血酶抑制相反，阻断Xa因子也产生多效作用的可能性很小。¹⁷
选择性抑制Xa因子可抑制凝血酶的产生，同时允许已经生成的凝血酶继续发挥其在正常止血中的关键作用。¹⁷

直接 Xa因子抑制剂：与间接Xa因子抑制剂比较

诸如磺达肝癸钠一类的间接Xa因子抑制剂需要抗凝血酶作为辅助因子，不能抑制凝血酶原酶复合物结合的Xa因子。相反，直接Xa因子抑制剂直接作用于Xa因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的Xa因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Xa因子。¹⁷
无论是在体内还是在体外条件下，激活凝血所需的Xa因子浓度范围要比凝血酶宽广得多。因此，直接Xa因子抑制剂比凝血酶抑制剂可能具有更为宽广的治疗窗。而宽广的治疗窗可降低对凝血功能监测的需求，而这一点正是相比于华法林的一个重大优势。¹⁷

在研的Xa因子抑制剂　

在研的Xa因子抑制剂具有很多理想抗凝药物的特性，如可以口服给药、起效迅速、药代动力学和药效学明确等。^{17, 89}

目前有几个小分子、可口服的Xa因子抑制剂正在研发中，包括利伐沙班（ rivaroxaban）, 阿哌沙班（apixaban）, betrixaban 以及一系列尚没有命名的临床实体药物 (LY517717, YM150 and DU-176b)。至今为止，利伐沙班的临床研究项目是进展最快的。^{17, 89}
利伐沙班已经于2008年9月在欧盟获得上市批准用于择期髋、膝关节置换术成人患者静脉血栓栓塞症(VTE）的预防。在中国，利伐沙班也已于2009年3月31日获得SFDA的批准用于择期髋、膝关节置换术成人患者静脉血栓栓塞症(VTE）的预防。

在对RECORD研究结果进行评估后，利伐沙班于2009年9月30日获得了在欧盟的上市许可。该临床研究包括利伐沙班的三个III临床期试验（RECORD1,2,3试验），纳入了大约10,000例进行择期髋关节或膝关节置换术的患者。
这三个试验的结果证明：无论是与依诺肝素进行直接比较（RECORD1和3），还是延长疗程（利伐沙班，5周）与短期治疗（依诺肝素，2周）的比较（RECORD2），利伐沙班的疗效都显著优于依诺肝素。在所有三个试验中，利伐沙班的安全性均与依诺肝素相当，大出血事件的发生率都很低。

阿哌沙班的临床试验ADVANCE-1在行全膝关节置换术的患者中对其预防VTE的疗效进行了早期评估，结果表明其主要终点并没有达到预期目的。

直接凝血酶抑制剂

凝血酶在凝血级联反应中起关键作用。在启动阶段产生少量的凝血酶，而在放大阶段产生大量的凝血酶，凝血酶对凝血的放大及纤维蛋白的形成都起着关键的作用。^{15, 88}

目前，非肠道途径给药的直接凝血酶抑制剂已经进入临床应用―来匹卢定（ lepirudin）、比伐卢定（bivalirudin）以及阿加曲班（argatroban），这类药物通常供患有肝素诱导血小板减少症的患者使用。这些药物通过非肠道途径给药，通常需要根据实验室的监测结果来进行剂量调整。⁸⁸

第一个进入临床使用的口服直接凝血酶抑制剂是希美加群（ximelagatran）。该药由于无需凝血功能监测以及剂量调整，因此比现存的口服抗凝药物（如维生素K拮抗剂）具有明显的优势。在VTE预防和治疗的临床试验中，希美加群的疗效优于或等同于华法林。但是，在安全性评估时在6％的患者中存在肝毒性，因此该药于2006年被停止使用。⁸⁸

第二个口服直接凝血酶抑制剂为达比加群酯（dabigatran etexilate），于2008年3月在欧盟批准上市，用于择期全髋关节或膝关节置换术的成年患者VTE的一级预防。在RE-NOVATE™ 和 RE-MODEL™ 临床试验中，服用150mg和220mg的达比加群酯均被证明与使用依诺肝素（40mg）在VTE预防和全因死亡方面具有同等的疗效和安全性。该类药物的另一个制剂－TGN167，目前正处于临床研究阶段。^{88, 132}

与Xa因子不同，凝血酶具有多效作用。通过凝血酶－血栓调节蛋白介导的蛋白C的激活既可抑制凝血功能，也可抑制炎症反应。¹⁷

组织因子 (TF) VIIa 复合物

TF-VIIa 复合物启动凝血反应。骨科手术以及某些恶性肿瘤患者中组织因子的暴露与他们的VTE高发生率有关。TF-VIIa也因此成为药物治疗的可能靶标之一。⁸⁸

一种可以抑制TF-VIIa/Fxa复合物的线虫抗凝蛋白目前正在研究中，有望用于骨科手术患者VTE的预防。⁸⁸

IXa因子

理论上，抑制IXa因子的优势与抑制Xa因子相似(如阻断凝血反应放大的早期阶段，对动脉与静脉血栓均有效等)。⁸⁸由于大多数Xa因子是由包含了Ixa因子在内的内源性tenase复合物产生，因此，靶向IXa因子也可能是抗凝药物一条的有效作用途径。^{13, 135} 然而，该领域的研究进展还是落后于Xa因子抑制剂的研究。口服直接IXa因子抑制剂TTP889目前正在进行骨科手术后VTE预防的临床试验。⁸⁸

V 因子和VIII因子

活化的V因子和VIII因子分别是凝血酶原酶和外源性tenase复合物的辅助因子。这些因子是天然抗凝药物活化的蛋白C的靶点，而蛋白C是生理性血栓调节系统的关键部分。使用药物来抑制这些因子中某一个将可能阻断凝血反应的放大。^{6, 135}

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参考文献

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132 - Novel oral anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate) approved by the European Commission [press release]. Available at http://www.fiercebiotech.com/press-releases/novel-oral-anticoagulant-pradaxa-dabigatran-etexilate-approved-european-commission. Accessed April 10, 2008.
13 - Mann KG, Butenas S, Brummel K. The dynamics of thrombin formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(1):17-25.
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