搜索血小板抑制剂的新靶点
研究中的新方法
目前的抗血小板制剂主要用于预防和治疗动脉血栓。然而已上市的产品都具有很明显的不足。乙酰水杨酸（阿司匹林）只有适度的作用，仅在约25％的动脉粥样硬化患者中具有预防心血管事件的作用。噻吩吡啶类制剂（氯吡格雷，噻氯匹定）效果稍强。因此，对于高风险的患者，常常推荐使用阿司匹林联合噻吩吡啶类药物的双联抗血小板疗法。这些药物的疗效不高，可能与血小板激活途径的多样性有关。108, 135
抑制血小板的粘附
血小板粘附到受损的内皮细胞依赖于内皮下蛋白与血小板表面糖蛋白受体之间的相互作用。理论上，凝集的最初步骤可以通过阻断血小板上的胶原受体及VWF（von Willebrand factor）而被抑制。阻断VWF与胶原蛋白的黏附或直接结合VWF也是备选的策略之一。107, 135
就像水蛭素，最初是从水蛭唾液中分离的一种抗凝物质一样，现在又从蚊子的唾液中分离得到另一种抗凝蛋白。这类蛋白通过阻断血小板的粘附而抑制血栓形成。按蚊的抗血小板蛋白可阻断胶原蛋白与血小板糖蛋白VI受体间的交联。该蛋白能否用于临床治疗正在研究中。137
抑制血小板活化、黏附与聚集
血小板可通过多种不同的受体由不同的途径而被激活。血栓素A2是在血小板内合成的，其释放后又进一步激活血小板。抑制血栓素合成酶或阻断TXA2血小板受体可能比阿司匹林具有更好的血小板抑制作用，后者通过抑制COX-1酶作用于前列腺素途径的上游。 (阻断COX-1 也阻断了环前列腺素的合成，环前列腺素具有促进血栓形成的作用。135
P2受体是另一个血小板抑制的潜在靶点。这些受体通过与二磷酸腺苷(ADP) 以及三磷酸腺苷(ATP) 的结合而活化血小板并导致血小板凝集。P2受体一个亚型－P2X1，可结合ATP，其作用主要见于狭窄冠状动脉中高剪应力血流的情况下。靶向该受体的药物在治疗急性冠脉综合征(ACS)方面具有潜力。138
ADP同时是P2Y1和P2Y12受体的配体。刺激 P2Y1 受体可启动血小板的活化和聚集。而P2Y12的活化可放大该过程。P2Y12 受体是目前使用的噻吩吡啶类药物－氯吡格雷以及噻氯匹定的靶点，其代谢产物与受体的结合是不可逆的。普拉格雷（Prasugrel）是一个新型噻烯吡啶类药物，其临床研发项目已接近完成，其结合P2Y12的能力高于氯吡格雷。可逆性受体拮抗剂是另一个正在研究的方向。单独，或联合P2Y12，阻断 P2Y1受体，也都处于研究中。138
血小板抑制的另一个途径是将ADP水解为没有活性的AMP，从血小板的微环境中去除这个潜在的刺激物。CD39，存在于上皮细胞表面，具有水解功能并参与抗炎和抗栓作用。重组人CD39 已经显示具有体内抑制血小板聚集的活性。135
凝血酶通过蛋白酶激活受体PAR1和PAR4来达到血小板刺激作用。这些受体在血小板的聚集中扮演着不同的作用，导致连续两次细胞内钙流增加。PAR1的作用启动快结束也快；而PAR4的作用则较持久。理论上，阻断这些受体可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集，而不干扰凝血酶在血栓形成中的其他作用。139
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Windows Live- 108 - Roth GJ. Antiplatelet therapy. In: Colman RW, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, Marder VJ, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2006:1725-1738.
- 135 - Bates SM, Weitz JI. New antithrombotic drugs. In: Colman RW, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, Marder VJ, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2006:1763-1783.
- 136 - Rich JD, Wiviott SD. New antiplatelet therapies for acute coronary syndromes. Curr Cardiol Rep. 2007;9(4):303-311.
- 107 - Messmore HL Jr, Jeske WP, Wehrmacher W, et al. Antiplatelet agents: current drugs and future trends. Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19(1):87-117, vi.
- 137 - Yoshida S, Sudo T, Niimi M, et al. Inhibition of collagen-induced platelet aggregation by anopheline antiplatelet protein, a saliva protein from a malaria vector mosquito. Blood. 2008;111(4):2007-2014.
- 138 - Gachet C. The platelet P2 receptors as molecular targets for old and new antiplatelet drugs. Pharmacol Ther. 2005;108(2):180-192.
- 139 - Leger AJ, Jacques SL, Badar J, et al. Blocking the protease-activated receptor 1-4 heterodimer in platelet-mediated thrombosis. Circulation. 2006;113(9):1244-1254.
